成人癫痫的药物治疗（二）

从药物遗传学方面斟酌，可以帮助我们选择特定的抗癫痫药物53。服用卡马西平、拉莫三嗪或苯妥英钠，并携带HLAB*15：02等位基因的亚裔患者，StevensJohnson综合征或中毒性表皮坏死松解的发生率明显升高54。药物分析发现，产生卡马西平相干StevensJohnson综合征或中毒性表皮坏死松解的患者中，HLAB*15：02基因携带率明显高于卡马西平耐受者（92.3%比11.9%，P<0.005；似然比89.2，19.2~413.8）。苯妥英钠相干的StevensJohnson综合征或中毒性表皮坏死松解与苯妥英钠耐受的患者也有类似的情况（46.7%比20.0%，P=0.045；3.50，1.10~11.18）55。鉴于此，建议在给中国或东南亚裔患者开具上述药物前予以基因筛查56。

传统的抗癫痫药物可与其他药物产生相互作用，下降其疗效，也包括与其他抗癫痫药物联合使用时；非肝酶诱导剂的新型抗癫痫药，如加巴喷丁、拉莫三嗪和左乙拉西坦则不会出现上述情况（图7）。

最近的一篇综述罗列了抗癫痫药物的长时间酶引诱作用可能致使的副作用60。当使用或停止服用酶诱导剂时，药代动力学的相互作用会改变抗癫痫药或其他药物的血药浓度，极可能会影响其有效性或副作用60。患者只要继续服用酶诱导剂，其引诱作用就将延续，而且会影响尔后的药物使用。因此，抗癫痫药物的酶引诱作用会影响患者的整体健康状态。

对于新诊断的癫痫，当有多种一样有效的非肝酶诱导剂可供选择时，酶诱导性抗癫痫药是不是仍应作为一线医治需要进一步讨论和研究。某些情况下需要患者改用非酶诱导剂。例如，患者需要抗癌药医治，或是因其他危及生命的疾病，需要使用的药物会被当前抗癫痫药所引诱。

采取酶诱导剂医治的癫痫患者应常规筛查相干的长时间合并症，如骨质疏松和性功能障碍。患者的护理人员应被告知可能的有害的药物相互作用。为了避免这些相互作用而更改成非酶诱导剂应谨慎，尤其是在癫痫没有被完全控制的情况下。对无发作的患者，由于缺少比较二者癫痫控制效果的数据，更换药物需认真权衡利弊。不管何种情况，均应向患者及家属交代两种方案的利弊60。

最后，患者可能会服用非处方的膳食补充剂或中草药制剂，其中也有部份会与抗癫痫药相互作用，比如，银杏叶、金丝桃可与经肝代谢的抗癫痫药相互作用61。

用药方案优化

医源性过度医治是致使抗癫痫药耐受性差的重要缘由。这种情况可以由非必要性超推荐剂量用药引发（图5），或由其他药物的药代动力学或药理影响引发（包括开具不当的药物）62。出现的副作用、患者对可能副作用和安全问题的担心可能会下降对医嘱剂量的允从性。允从性差反过来可能会下降医治效果，并有可能产生致命后果63，或由于没有对副作用产生耐受，反而致使副作用加重或延长64。

部份抗癫痫药（图5）可进行目标血清浓度检测，但更多地用于检测患者临床病程和医治允从性，而非优化剂量和给药方案26。由于苯妥英钠的药代动力学为非线性变化，特别在血药浓度大于20mg/L时，因此强烈推荐血药浓度监测。除苯妥英钠，其他药物的血药浓度监测仅用于确认是不是未遵嘱用药、评估没法解释的毒性反应，或是癫痫发作控制欠佳时26,65。虽然医治性的药物监测极可能会提高医治的收益/风险比65，但有很多实际操作中的限制，比如副作用或癫痫发作有延迟出现的可能，或从家到采血机构需要时间，以致采血时间点遭到限制等。另外，还需要进一步的研究以明确孕期药物监测是不是对提高癫痫控制有作用，并肯定对胎儿安全的血清药物浓度66。

难治性癫痫

在癫痫的平常管理中，难治性癫痫是一个最重要的不足之处11，它挑战了我们对难治性癫痫的机制和如何克服或避免产生难治性癫痫的认识（图8）。

任何患者经最少两种抗癫痫药物充足医治的情况下，仍不能延续发作减缓，即符合难治性癫痫的ILAE标准68。除此之外，还有很多针对不同目的的定义7,26,69。如果经过医治，癫痫发作不管由于何种缘由不能减缓12个月，也可被定义为难治性癫痫。这个定义基于一项有影响力的院内视察性研究，目前在美国正逐步被接受。根据这个定义，36%新诊断癫痫的患者为难治性7。但如果只将接受适合医治（包括手术）后仍有频发严重发作作为标准，则只有5%~10%新诊断的患者符合难治性癫痫70。完全难治性癫痫的诊断要满足最少使用过6种抗癫痫药物仍不能控制发作，由于约17%的患者即便之前已使用过2~5种药物，再加用另一种药物后仍可到达无发作32,71,72。这些数据表明，即便对使用过多种抗癫痫药物仍有发作的患者，临床医生也不能随便放弃。

目前对耐药性癫痫的机制仍了解得不充分（图9）8,73,74。现有的观点包括转运假说、靶点假说、网络假说、基因变异假说，和内源性严重性假说8,75。但没有一个假说能够充分解释癫痫患者为什么产生耐药性，因此还需要研究新的更有力的解释。有趣的是，抑郁症病史和医治前癫痫频发与耐药性相干76,77。这方面的研究及其他视察性研究表明，疾病严重性、精神并发症和耐药性癫痫可能有共同的神经生物学基础，但这1假说还需更多的研究支持67。

近期对癫痫构成及病发机制认识的进展，让我们能够把研究重点转移到利用癫痫构成及难治性癫痫的动物模型做靶点相干的医治研究。系统生物学方法是靶点研究的有效方法。它采取新型高通量技术，使用功能基因组学、转录组学、表观遗传学、蛋白质组学和代谢组学的方法，分析大量、多种份子，从而由多种互不相同的假说中找到正确的致病通路，进而有助于肯定选择哪些靶点78。借助动物模型或人类的癫痫脑组织的份子表达谱，也有望辨认癫痫构成及病发的新的药物靶点，并且有可能发现致使癫痫的共同终末通路上的基因78。最近发现的几条可能的致病途径和药物靶点均支持这1观点，其中特别受关注的靶点见图10。更多有关靶点的讨论可见于其他研究9。

没有I类证据表明任何上市的抗癫痫药物对难治性癫痫具有优于其他药物的疗效11。另外，也没有证据表明新型抗癫痫药能显著下降难治性比例11。加上第二种抗癫痫药的作用仅稍优于安慰剂。最近一篇荟萃（meta）分析汇总了11106例难治性癫痫患者的54个随机对比临床试验，相比安慰剂组，添加新抗癫痫药后癫痫的减缓率只升高6%，发作频率下落50%的几率只升高21%79，这说明需要更好的策略来寻觅更有效的控制难治性癫痫的抗发作药物。

第一种药物控制癫痫发作失败与难治性癫痫

对第一种药物没法控制癫痫发作的患者，有以下两种选择：更换另一种单药医治（替换），或联合医治（添加），后者指在现有单药上添加第二种药物26,80。没有随机临床研究提供哪种方案更优的证据81,82。当第一种药物存在严重特应性副作用时应采取替换方案，但其他时候大部分临床医生更偏向逐步加量的添加医治，主要是由于后者能避免基线药物停用后的反弹性发作26。另外，新一代的非酶引诱药物作为添加医治更容易起效和保持60。

对临床病程符合耐药性癫痫定义的患者68，相对短时间的随机对比临床试验表明，加用的药物越多，发作减缓的可能性越小，特别是从服用1种药物到3种药物时，和有局部病灶的癫痫患者32。在1处癫痫门诊展开的有代表性的视察性研究中，单药控制的无发作率为61.8%，如第一种药物无效，无发作率下降至41.7%71。在第一种药物无效的患者中，因缺少疗效而医治失败的患者其后续无发作比例为11%，远小于因没法耐受副作用或特应性反应而医治失败的患者（无发作比例分别为41%和55%）7。使人欣慰的是，一项随访40年的纵向视察研究发现，在尝试2种药物仍不能控制癫痫发作的患者中，接近4/5终究最少长达1年无发作，其中半数患者长达5年无发作83

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